Prossimi farmaci contro la calvizie ?

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La ricerca di nuovi farmaci contro le malattie della prostata potrà portare ancora una volta a nuovi trattamenti contro l’alopecia androgenetica .
Al pari di finasteride (Propecia ®) che è stata sviluppata come trattamento per l’iperplasia prostatica benigna, un nuovo gruppo di antagonisti del recettore degli androgeni, attualmente testati contro il cancro alla prostata, potranno rivelarsi utili contro la calvizie negli anni a venire.
Il diidrotestosterone (DHT), un ormone androgeno, è ampiamente riconosciuto come il fattore chiave nello lo sviluppo di alopecia androgenetica, ma gli effetti del DHT sui follicoli dipendono dal recettore degli androgeni (AR) a cui questo ormone si lega.

Antagonisti del recettore degli androgeni a “tripla azione”
Una collaborazione tra i laboratori di Charles Sawyers (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) e Michael Jung (UCLA) ha portato alla scoperta di due derivati della diariltioidantoina, l’Enzalutamide (già MDV31000, commercializzato come Xtandi ®) e l’RD162, che rappresentano una nuova classe di antagonisti dell’AR a “tripla azione”.
Questi due composti sono derivati della RU59063, un antagonista dell’AR originariamente sintetizzato dai ricercatori scienziati della Roussel-UCLAF nei primi anni ’90. Su 200 composti passati in rassegna da Sawyers e Jung l’Enzalutamide e l’ RD162 sono risultati i due più efficaci inibitori dell’attività dell’AR.

Meccanismi di azione
L’Enzalutamide e l’RD162 sono unici rispetto agli antagonisti AR attualmente prescritti perché interrompono l’attività in tre modi complementari:

In primo luogo, essi bloccano il legame del DHT con l’AR occupando il sito dove il DHT si lega normalemte. Questa prima linea di difesa impedisce che il recettore possa essere attivato dal DHT che è comunque normalmente prodotto dal corpo.
In secondo luogo, questi composti impediscono il trasferimento dell’ AR nel nucleo della cellula, dove normalmente il recettore si lega al DNA e regola l’espressione dei geni. Mantenendo l’AR nel citoplasma, l’Enzalutamide e l’RD162 isolano fisicamente il recettore dal suo sito di azione.
Infine, cambiano la forma dell’AR e riducono la sua capacità di interagire con il DNA. Quando il recettore si lega a sequenze di DNA nel genoma, agisce come un interruttore molecolare dei geni cambiandone l’espressione a livello cellulare. Questa terza attività è importante per evitare che eventuali recettori già presenti nel nucleo si leghino al DNA attivando l’espressione di geni che sono presumibilmente responsabili della calvizie.

nuovi farmaci antiandrogeni Abiraterone, Zytiga  

a sinistra: le nuove molecole ad attività antiandrogena

a destra: il farmaco Abiraterone

 

 

L’Enzalutamide ha una maggiore affinità per l’AR e inibisce il recettore più efficacemente di altri antiandrogeni attualmente prescritti come bicalutamide. Le prime osservazioni in dei test clinici di fase I / II per il carcinoma della prostata avanzato hanno mostrato risultati promettenti e gli studi di fase II / III sono in corso.

La proposta di utilizzo di Enzalutamide (MDV3100) nella calvizie
Gli antagonisti dell’AR a “tripla azione” Enzalutamide (MDV3100) e RD162 sono stati resi noti nella richiesta di brevetto US (Patent Application) n°. 20070004753 come parte di una serie di derivati della RU59063. Nella richiesta di brevetto l’utilizzo primario resta il trattamento del cancro alla prostata, ma si fa riferimento al possibile utilizzo anche per il l’alopecia androgenetica:

“Poiché questi composti sono potenti inibitori AR, essi possono essere utilizzati non solo nel trattamento del cancro della prostata, ma anche nel trattamento di altre malattie correlate all’AR o a condizioni come l’iperplasia prostatica benigna, la calvizie e l’acne.”

La richiesta di brevetto prevede anche che i composti possano essere formulati per la somministrazione topica.

Altri antagonisti del recettore degli androgeni di nuova generazione
Un altro antagonista del recettore degli androgeni che potrebbe essere utilizzato in futuro anche per la calvizie è il VN/124-1 (Galeterone) scoperto presso la Scuola di Medicina dell’Università del Maryland.
Il VN/124-1 sembra funzionare sull’AR con azioni in parti diverse rispetto a quelle dell’Enzalutamide, ossia riducendo l’espressione dell’AR, oltre che legandosi al recettore e inibendo l’enzima CYP17 che è fondamentale per la sintesi degli androgeni.
Il VN/124-1 è risultato significativamente più potente rispetto ad altri composti, con una quasi completa riduzione dell’espressione AR a 15 microM nelle cellule di cancro prostatico LNCaP e con una riduzione dell’ 89% circa nelle cellule LAPC4 .
Di recente è uscito peraltro un composto analogo, l’Abiraterone (nome commerciale Zytiga®), che però agirebbe solo sull’enzima CYP17.

Conclusioni
La nuova generazione di farmaci antagonisti del recettore degli androgeni di grande potenza ed efficacia, fa ipotizzare che si possa pervenire nei prossimi anni a un loro proficuo impiego anche nel trattamento dell’alopecia androgenetica. Tuttavia i principali ostacoli da superare a livello tecnico riguardano i test di assorbimento topico e di tossicità sistemica con i relativi effetti collaterali, nonché l’accertamento dell’efficacia nel trattare l’alopecia androgenetica. A livello economico-finanziario questi stessi test richiedono peraltro ingenti investimenti in tempo e denaro e quindi, come al solito, dovranno passare alcuni prima di poter disporre di almeno uno di questi eventuali nuovi farmaci per curare la calvizie.

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