Title: IRSUTISMO, DIAGNOSI E TERAPIA
Author: Paolo Zuppi, Anna Linda Patti, Enrico Fidotti, Giovanni Coppi
Unità Operativa d’Endocrinologia, Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini
Centro di studio dell’ipertricosi e l’irsutismo, Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini
Introduzione
Il numero dei bulbi piliferi per area di cute è determinato geneticamente e, nella stessa etnia, è simile nei due sessi (1). Si distinguono i peli in:
vello: fine, morbido, corto, non pigmentato, presente su tutto il corpo eccetto le labbra, il palmo delle mani e la pianta dei piedi, predominante prima della pubertà.
terminale: grosso, duro, lungo, pigmentato. Tali peli, prima della pubertà sono presenti sul cuoio capelluto e sopracciglia. Dopo la pubertà, nel sesso femminile, sono presenti fisiologicamente solo sul pube, sotto le ascelle, ed in misura minore sulle estremità.
La conversione da vello a pelo terminale è sotto il controllo degli ormoni androgeni (2). Si definisce irsutismo la condizione del sesso femminile, caratterizzata dall’eccessiva crescita di peli terminali in zone ove normalmente lo sviluppo sia minimo o assente: faccia, torace, addome, braccia e cosce. Il virilismo si ha quando all’irsutismo si associano la comparsa d’ipertrofia clitoridea, abbassamento del tono della voce, retrazione del capillizio frontale e temporale, aumento delle masse muscolari, atrofia mammaria.
Fisio-patologia
Nella donna, i principali ormoni ad effetto androgeno sono: il Testosterone (T) in parte prodotto da ovaie e surrene ed in parte proveniente dalla conversione periferica d’altri steroidi, l’androstenedione (A) prodotto sia a livello surrenalico che ovarico, il deidroepiandrosterone (DHEA) ed il suo solfato (DHEA-S) d’origine surrenalica.
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Tab. 1: ormoni ad attività androgenica, attività androgenica relativa al testosterone assunto come 100 e loro origine nella donna. |
Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla testosterone-binding globulin (TeBG) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero (3). La SHBG, prodotta dal fegato, essendo stimolata dagli estrogeni, è circa doppia nelle donne rispetto agli uomini. E’ ridotta nell’ipotiroidismo, obesità, acromegalia e dalla terapia steroidea. L’ipertiroidismo, la gravidanza, e l’uso di contraccettivi orali determina un incremento di SHBG (4).
Gli androgeni entrano all’interno della cellula principalmente per diffusione, grazie al loro basso peso molecolare, e, in piccola parte, tramite trasporto attivo. A livello della frazione microsomiale grazie all’enzima 5areduttasi, una parte è trasformata in diidrotestosterone (DHT) (5). Il T ed il DHT si legano allo stesso recettore ma costituiscono due complessi diversi con attività diversa nei vari distretti corporei (6). A livello cutaneo è più rilevante l’azione del complesso recettore-DHT (7). Il complesso recettore-ormone è traslocato a livello nucleare ove attiva la produzione di nuove proteine.
Il DHT è metabolizzato in androstanediolo glucuronide, che costituisce un marker dell’attività della 5a-reduttasi e quindi dell’azione degli androgeni a livello periferico (8).
Diagnosi differenziale
Ove presente, l’eccesso d’androgeni deriva da un’aumentata secrezione ovarica o surrenalica dovuta ad una condizione disfunzionale o a patologia neoplastica.
- CAUSE SURRENALICHE
- Iperplasia congenita da deficit enzimatico
- Sindrome di Cushing
- Neoplasie
- CAUSE OVARICHE
- Policistosi ovarica
- Neoplasie
- IDIOPATICO
- IATROGENO
- CAUSE DIVERSE
- Forme incomplete di femminilizzazione testicolare
- Acromegalia
- Iperprolattinemia
- Porfiria
- Menopausa
La causa più frequente che irsutismo, fra il 50 e l’80%, è la policistosi ovarica (PCO), sindrome caratterizzata da un quadro molto variabile comprendente: obesità, amenorrea, dismenorrea, cicli anovulatori, ovaie policistiche. Endocrinologicamente tali pazienti presentano elevazione dei valori d’androgeni, alterazione della secrezione delle gonadotropine e modesta insulino resistenza (9).
L’iperplasia surrenalica congenita è causa d’irsutismo nel 1-10% dei casi totali. ‘ dovuta al deficit di un enzima della catena della sintesi del cortisolo, in più del 90% dei casi di 21 idrossilasi (10, 11).
Nelle sindromi ereditarie di resistenza insulinica dovute ad alterazione del recettore, l’associazione d’irsutismo, insulino resistenza ed acantosis nigricans è definita HAIR-AN syndrome. L’insulina legandosi ai recettori per i fattori di crescita insulino simili determinerebbe l’eccessiva produzione ovarica d’androgeni e la caratteristica alterazione cutanea (12).
Cause rare, circa 1% d’irsutismo, sono i tumori ovarici e surrenalici.
Le pazienti che presentano i valori degli androgeni nei limiti e normale ciclicità mestruale, sono affette da irsutismo essenziale. Alcuni studi in queste pazienti hanno mostrato livelli inferiori di SHBG (4), aumento dell’attività della 5a-reduttasi con incremento dell’androstanediolo glucuronide (13), aumento del numero dei recettori per gli androgeni (14).
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flow-chart proposta dal centro Forlanini per lo studio delle pazienti affette da irsutismo (CSII) |
Valutazione del paziente
La figura 1 mostra la flow-chart proposta dal nostro centro per lo studio delle pazienti affette da irsutismo (CSII). Nella raccolta delle notizie anamnestiche, bisogna porre particolare attenzione a:
- etnia. Le donne di razza caucasica del bacino del mediterraneo hanno una maggiore tendenza all’ipertricosi rispetto alle donne di razza caucasica dei paesi del nord ed ancor più rispetto alle donne asiatiche.
- familiarità. Alcune sindromi come l’iperplasia surrenalica congenita sono trasmesse geneticamente. L’irsutismo idiopatico, è spesso un quadro familiare.
- cicli mestruali. La normalità dei cicli mestruali depone per la benignità della lesione.
- galattorrea. La presenza di galattorrea suggerisce la presenza di iperprolattinemia.
- anamnesi farmacologica. Alcuni farmaci fra cui gli steroidi sia ad azione principalmente anabolizzante (doping) che glucocorticoide, il minoxidil, la difenilidantoina, il diazossido, il danazolo, possono provocare ipertricosi.
- epoca e velocità di comparsa. La comparsa al menarca, l’incremento lentamente progressivo, depongono per la benignità della lesione.
La valutazione obiettiva si effettua con il punteggio di Ferriman-Gallwey (15). Si assegna un punteggio da 0 (assenza di peli) a 4 (presenza di peli francamente virili), per ognuna delle nove zone cutanee predefinite. Ricordiamo come spesso i segni di attività androgenica sono camuffati o cancellati dalle pazienti.
Nell’esecuzione dell’esame obiettivo si devono inoltre ricercare:
- segni di Cushing. La presenza di strie rubrae, facies lunaris, gibbo etc. spingeranno ad indagare la funzione surrenalica.
- segni di acromegalia. La facies e le altre alterazioni presenti nei pazienti acromegalici, permettono la diagnosi con la sola osservazione.
- obesità. Possibile presenza di policistosi ovarica.
- acantosis nigricans. Ipercheratosi papillomatosa con deposizione di melanina, localizzata alla regione posteriore del collo, regione ascellare, alle pieghe inguinali ed in generale ai punti di sfregamento.
- valori pressori. Possiamo avere un incremento dei valori pressori nei pazienti affetti da deficit di 11idrossilasi, nel Cushing, nell’acromegalia.
Il CSII offre la possibilità di effettuare, durante l’esecuzione della prima visita, accertamenti ecografici e il prelievo per il dosaggio di:
- FSH, LH Nella policistosi ovarica si osserva un aumento dei valori del LH con valori di FSH normali/bassi (rapporto LH/FSH superiore a 2). Valori elevati di entrambi sono presenti nel fallimento ovarico e nella post-menopausa.
- PRL Un incremento dei valori della prolattina, indica una patologia ipotalamo-ipofisaria.
- TSH L’ipotiroidismo provoca alterazioni del ciclo e ipertricosi.
- Testosterone libero Aumentato nell’iperplasia surrenalica congenita, nell’ovaio policistico, nell’ipertecosi, nei tumori ovarici e surrenalici.
- DHEAS Prodotto unicamente a livello surrenalico. Notevolmente aumentato nei tumori surrenalici e nella iperplasia surrenalica congenita. Modestamente aumentato nella sindrome di Cushing.
- 17OH-progesterone Tipicamente aumentato nella iperplasia surrenalica congenita da deficit della 21idrossilasi. Se superiore a 3ng/dL in fase follicolare, è indicata l’esecuzione del test di stimolo con ACTH (16)
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