Premesse
Disponiamo di un discreto numero di associazioni estroprogestiniche e, anche se d’uso limitato, di un unico prodotto contenente il solo progestinico.
Le prime, com’è noto, sono costituite da un potente estrogeno sintetico (etinilestradiolo, EE) uguale per tutte, associato a progestinici sintetici diversi, alcuni dei quali con dichiarata azione debolmente androgenica o antiandrogenica.
I dosaggi dell’estrogeno nei nuovi preparati tendono a essere sempre minori: dai 50 mcg ormai obsoleti, agli usuali 30 e 20 mcg e ai recenti 15 mcg. Ancora, accanto a pillole con dosaggi stabili dell’estrogeno e del progestinico (pillole monofasiche) ve ne sono altre che prevedono una variazione del dosaggio nel corso della somministrazione ciclica (pillole bi o trifasiche).
La suddivisione dei contraccettivi orali (OC) in prima, seconda e terza generazione è legata alla loro storia, al progressivo abbassarsi del contenuto in EE e alla sintesi di progestinici caratterizzati da un rapporto tra efficacia ed effetti collaterali sempre migliore.
Trattando di alopecia ed alopecia androgenetica ed acne correrà l’obbligo di parlare a lungo di quella “pillola” che associa all’EE il progestinico ciproterone acetato (CPA). Tale OC è, tuttora, il più diffusamente impiegato nell’alopecia androgenetica ed acne. Pur avendo un’eccellente e sicura azione contraccettiva, il farmaco non è, curiosamente, registrato in Italia, come pure in altre nazioni, per questa indicazione.
Alopecia, Alopecia androgenetica ed acne e androgeni
Per lo sviluppo dell’alopecia androgenetica e dell’alopecia androgenetica ed acne, sembra assolutamente necessaria la presenza degli androgeni. È nota la loro azione sulla ghiandola sebacea: ne stimolano la crescita e la differenziazione con conseguente produzione di sebo. Vi sono inoltre serie possibilità che agiscano sui cheratinociti dell’infundibolo e di conseguenza sulla formazione del comedone. L’azione degli androgeni è ovviamente legata alla loro presenza in circolo, come pure alla presenza dei loro specifici recettori a livello periferico. Com’è noto le tre maggiori sorgenti di androgeni sono: ovaio, surrene e cute.
Sotto stimolo della gonadotropina ipofisaria luteinizzante (LH), l’ovaio contribuisce al 50% degli androgeni: secerne una piccola quantità di testosterone, del deidroepiandrosterone (DHEA) e molto androstenedione. Questi androgeni sono aumentati nei rari tumori dell’ovaio, nell’ipertecosi e nella policistosi ovarica, notoriamente più frequente nelle donne con alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne persistente.
Il surrene produce DHEA e la totalità del deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) che saranno convertiti in androstenedione. Questi androgeni sono aumentati nei difetti enzimatici della via metabolica del cortisone causando, in tal modo, le sindromi ipersurrenaliche congenite precoci o tardive (CAH e LOCAH) anch’esse causa di alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne, seppur rara. Il testosterone è veicolato in gran parte dalla sua proteina legante (SHBG), in piccola parte dall’albumina, ed è presente libero, vale a dire in grado di penetrare nel sebocita, solo in una proporzione non superiore all’1-2%.
La trasformazione degli androgeni leggeri (i già citati DHEA, DHEA-S, androstenedione) in pesanti e del testosterone in diidrotestosterone, il più potente e attivo degli androgeni, avviene a livello epatico, nel grasso come pure a opera della difficilmente misurabile attività enzimatica a livello cutaneo. A questo metabolismo periferico dobbiamo la presenza del 50% del totale del livello del testosterone nella donna. Ancora non sappiamo se vi sia una, seppur minima, produzione cutanea. In ogni caso è riconosciuto al sebocita il ruolo di regolatore dell’omeostasi degli androgeni cutanei. Tra gli enzimi un ruolo determinante, seppur tuttora discusso, è stato assegnato alla 5-alfa-reduttasi, che converte il testosterone in diidrotestosterone. Questo enzima esiste in due isoforme, il tipo I e il tipo 2. È il tipo 1 quello maggiormente presente nella cute alopecia androgenetica ed acneica, il che potrebbe render ragione delle differenze individuali nella gravità dell’alopecia androgenetica ed acne. La finasteride, agisce sulla 5-alfa-reduttasi tipo 2 e, di conseguenza, ha dimostrato efficacia solo nell’alopecia androgenetica e non nell’alopecia androgenetica ed acne. Esistono almeno altri due enzimi importanti che, a monte, convertono gli androgeni precursori in testosterone: la I 7-beta-idrossisteroidodeidrogenasi, che avrebbe un’azione protettiva convertendo il testosterone nel meno attivo andostrenedione e la 3-betaidrossisteroidodeidrogenasi.
Quest’ultima converte il DHEA ad androstenedione e si può bloccare con l’antiandrogeno CPA. Purtroppo le ricerche sugli enzimi condotte da Thiboutot et al. (2) smentiscono quasi totalmente che le differenze tra alopecia androgenetica ed acneici e non siano da individuarsi a livello enzimatico: la presenza a livello delle ghiandole sebacee (da microdissezioni) di 5-alfa-reduttasi o di I 7-beta-idrossisteroide deidrogenasi non varierebbe tra alopecia androgenetica ed acneiche e non, e solo nelle cellule epiteliali del follicolo coltivate i livelli dei due enzimi risulterebbero lievemente più elevati negli alopecia androgenetica ed acneici; evidentemente occorrono ulteriori ricerche e tutto questo non rende consolanti le premesse a ricerche su farmaci bloccanti tali enzimi (3).
Di determinante importanza è la presenza dei recettori per gli androgeni: presenti nel nucleo dei sebociti e nei cheratinociti del dotto sebaceo, legano testosterone e, con maggior affinità, il diidrotestosterone; la clinica ci indica che soggetti con un deficit genetico che porti alla loro diminuzione o a un’alterata funzione (androgen insensitivity syndrome), non sviluppano alcuni caratteri sessuali secondari come pure l’alopecia androgenetica ed acne, anche in presenza di livelli normali di androgeni circolanti.
Gli estrogeni ovarici nell’alopecia androgenetica ed acne hanno una funzione determinante modulando la secrezione sebacea. Inibiscono la produzione degli androgeni gonadici attraverso un’azione antigonadotropinica, aumentano la produzione epatica della SHBG, si oppongono, a livello della ghiandola sebacea, all’azione degli androgeni. Infine influenzerebbero i geni che regolano negativamente sviluppo e attività della ghiandola sebacea. Quando assunti in dose elevata, diminuiscono la produzione del sebo. Tuttavia, per ottenere questo effetto occorrono dosi superiori a quelle necessarie per sopprimere l’ovulazione.
Il significato del rinvenimento di livelli ematici elevati di uno o più androgeni nelle donne con alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne è una dibattuta questione, oggetto di numerosi studi, a volte contradditori. Ricercatori specie francesi ne sottolineano l’importanza (4), gli inglesi del gruppo di Cunliffe la minimizzano. In pratica sappiamo come sia perfettamente inutile effettuare costose determinazioni di androgeni in tutte le alopecia androgenetica ed acneiche. Tali determinazioni sono necessarie solo nel caso di un’alopecia androgenetica ed acne che si associ a pubertà precoce, ove potrebbero convalidare il sospetto di una sindrome surrenalica congenita e nelle donne con alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne tardiva, specie se associata a una obiettività clinica di androgenismo, sintomatologia questa da ricercare sempre e da approfondire in ogni modo. Il rinvenimento di livelli elevati di uno o più androgeni (testosterone totale e libero, andostenedione, DHEA, DHEA-S) circolanti, talvolta con concomitante diminuzione della SHBG e spesso rinvenuti in presenza di un ovaio policistico, sottolineano l’eziopatogenesi endocrina di questi casi di alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne. Infine un’esplosiva comparsa di importanti sintomi di virilismo potrebbe trovare in queste determinazioni la conferma di una seppur rara neoplasia androgeno-secernente
Cosa possiamo chiedere alla pillola?
Quali doti ideali una “pillola” dovrebbe possedere, al fine di trattare al meglio l’alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne’ Facile dire che vorremmo si potesse ritornare a dosaggi elevati dell’estrogeno: avremmo la certezza di ridurre la seborrea, ma dovremmo fare i conti con un vertiginoso aumento dei rischi. Va ricordato che gli attuali dosaggi d’estrogeni sono così bassi da non possedere talvolta neppure una sufficiente azione antigonadotropa. Al massimo bloccano il picco di LH nella seconda parte del ciclo. Pertanto l’azione contraccettiva è affidata all’indispensabile abbinamento col progestinico. Non possiamo dunque contare su un importante effetto terapeutico sull’alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne da parte degli estrogeni.
Per quanto riguarda il “progestinico ideale” ne vorremmo uno a forte azione antigonadotropa (per indurre la conseguente diminuzione degli androgeni a produzione ovarica), che esercitasse un’azione diretta inibendo la produzione degli androgeni da parte dell’ovaio e, perché no, anche del surrene, che non inibisse la sintesi a livello epatico della proteina legante il testosterone (SHBG), ma, invece, ne alzasse la quantità, diminuendo la frazione libera del testosterone e viceversa che non si fissasse competitivamente alla SHBG stessa, infine che non esercitasse una diretta azione androgenica legandosi ai recettori per il testosterone.
Non è poco. Purtroppo non abbiamo in uso progestinici che blocchino gli androgeni ovarici direttamente ma solo per via mediata. Alcuni, ma non tutti, agiscono a livello surrenalico. Fortunatamente, abbiamo a disposizione alcuni antiandrogeni veri (usualmente si riserva questo termine a quelli con azione periferica) che agiscono anche a livello centrale e, viceversa, alcuni progestinici che hanno azione anche a livello periferico.
In conclusione, premesso che ogni OC acquisisce un profilo terapeutico specifico che è ben diverso dalla semplice associazione delle due componenti dobbiamo necessariamente considerarne la possibile ambivalenza, valutando sia le caratteristiche antiandrogeniche sia quelle potenzialmente androgeniche (5,6).
Il possibile rischio androgenico dipende da: la riduzione della sintesi della SHBG indotta dal progestinico a livello epatico, e la sua affinità per la stessa con conseguente liberazione del testosterone legato;
l’affinità del progestinico per i recettori per gli androgeni a livello delle cellule bersaglio.
Le auspicabili proprietà antiandrogeniche sono connesse a:
la combinata azione antigonadotropa del progestinico e dell’estrogeno, specifica per ciascun tipo di progestinico e correlata alla dose di EE;
l’elevazione della SHBG legata prevalentemente, ma non solo, all’estrogeno;
la specifica azione antiandrogenica (enzimatica e a livello recettoriale) propria di taluni progestinici.
Al di là di questo vi è da tener presente la sensibilità specifica individuale al singolo OC sia in senso positivo, con una risposta favorevole, sia con un peggioramento o uno scatenamento di alopecia androgenetia ed alopecia androgenetica ed acne.
Sperimentazioni farmacologiche e cliniche
Abbiamo due indici dell’effetto androgenico degli OC tuttora usati (7): il livello di testosterone libero e quello della proteina legante il testosterone (SHBG). Il testosterone in circolo ha una grande affinità per la SHBG e vi si lega in elevatissima percentuale. La SHBG, sintetizzata a livello epatico, si eleva sotto l’effetto degli estrogeni e si abbassa sotto quella degli androgeni. Abbiamo sottolineato come la componente progestinica di un OC, possa legarsi in modo competitivo alla SHBG, aumentando così il testosterone libero. Quando la concentrazione ematica della SHBG cresce, lega una maggior quantità di testosterone libero rendendolo inattivo, quando cala, come accade nell’ovaio policistico e nell’obesità, il testosterone viene liberato e sembra che un aumento tanto piccolo quanto un punto percentuale sia sufficiente a indurre un’androgenismo, clinicamente esprimibile anche come alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne.
Nulla da dire su questi indici. Tuttavia, le ricerche disponibili non mostrano una correlazione tra gli indici stessi e la gravità dell’alopecia androgenetica ed acne. Gli indici non dicono nulla su quanto avviene a livello della cute vale a dire sul metabolismo enzimatico e sull’azione a livello recettoriale degli androgeni.
Alcune ricerche, anni or sono, avevano rilevato la potenziale androgenicità di alcuni progestinici (citato in 7), anche diffusamente impiegati negli OC, per esempio: levonorgestrel (LNG), norgestrel, norethindrone. Non erano però mancate critiche alle metodiche sperimentali adottate e, in particolare, al fatto che le due componenti dell’OC fossero state indagate separatamente. Le smentite, in base a determinazioni che consideravano contemporaneamente entrambe le componenti degli OC “incriminati”, non erano mancate, anzi se ne dimostrava l’effetto positivo sui due indici citati, a conferma che l’azione del progestinico era ampiamente compensata dall’effetto dell’estrogeno e pertanto ne annullava il presunto rischio di indurre un androgenismo.
A proposito delle sperimentazioni cliniche sull’azione degli OC nell’alopecia androgenetica ed acne, corre l’obbligo di sottolinearne, con poche eccezioni, la scarsa accuratezza: gruppi numericamente poco consistenti di soggetti trattati, per la più parte studi aperti, senza gruppi di controllo, non randomizzati, senza menzione di trattamenti concomitanti, talvolta col gruppo delle alopecia androgenetica ed acneiche da individuare tra affette da ipertricosi, da alopecia androgenetica, ovaio policistico ecc.
Pillola e alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne
A fronte delle molte molecole commercializzate in altri Paesi, in Italia abbiamo a disposizione OC con soli quattro progestinici (levonorgestrel – LNG, desogestrel – DSG, gestodene – GSD, dospirenone) in combinazione con EE a diverso dosaggio, contenuti anch’essi, in diversi dosaggi e articolazioni posologiche, in 14 OC registrati con 25 diversi nomi commerciali e prodotti da quattro ditte, a questi va aggiunta l’associazione CPA + EE.
Levonorgestrel (LNG)
Sono tuttora in uso OC di seconda generazione contenenti LNG (Tabella 3) sia in preparazioni monofasiche sia trifasiche con dosaggi variabili tra 15 e 125 jig e associato a EE a dosaggio variante tra 30 e 50 pg. Il LNG è contenuto anche in un recente OC caratterizzato da un sicuramente basso dosaggio di EE (20 pg) e da un certamente non basso contenuto di questo progestinico (100 mcg). La sua messa in commercio è stata accompagnata da due rari esempi di studi rigorosi (randomizzati contro placebo) in questo campo (citato in 3) e che pertanto si aggiungono alle ricerche, direi storiche, immediatamente successive alla già citata polemica sui progestinici androgenici, degli anni ’90. Non manca pertanto un considerevole numero di ricerche che depone sull’efficacia del LNG nelle pazienti alopecia androgenetica ed acneiche che lo assumano come anticoncezionale; il suo livello di sicurezza contraccettiva è decisamente elevato.
Come dobbiamo considerare gli OC con LNG? Su una popolazione non selezionata di alopecia androgenetica ed acneiche è verosimile che emergano solo gli effetti positivi (ma si veda oltre l’effetto placebo). Gli assai contestati dati di laboratorio sembrano contraddetti da quelli clinici, tanto che in Canada, la sopracitata nuova associazione è stata registrata con la specifica indicazione della terapia per l’alopecia androgenetica ed acne (la sola accanto all’associazione EE + CPA). II LNG rimane tuttavia, pur sempre, un progestinico che, a certi dosaggi, può risultare alopecia androgenetica ed acneigeno. Per esempio, quando contenuto in un dispositivo intrauterino dimostra, da un lato, superiori caratteristiche di sicurezza, rispetto a quelli tradizionali in rame ma, dall’altro, risulta indurre o peggiorare un’alopecia androgenetica ed acne (citato in 8) in un modo tale da determinarne la rimozione, seppur in un limitato numero di casi (2,3%).
Desogestrel (DSG)
Tipico progestinico di terza generazione, è stato sintetizzato (col GSD e il norgestimato) al fine di ridurre gli effetti indesiderati propri dei precedenti prodotti, mantenendo la stessa efficacia contraccettiva. È stato introdotto negli USA nel 1995, usufruendo di una quasi decennale esperienza europea. Come precisato nella tabella 4 l’associazione più frequente prevede una dose di 150 mcg associata a EE in quantità variabile da 30 a 20 sig. L’obiettivo di essere sicuramente meglio tollerato è stato raggiunto come dimostrato da numerosi studi in ambito ginecologico, così come quello di possedere un elevato indice di sicurezza. Le ricerche farmacologiche depongono per una minima androgenicità; le ricerche cliniche sembrerebbero segnalare un attività pari all’associazione EE + CPA nella sua formulazione bifasica. Nella monofasica, sarebbe superiore a GSD e a LNG (citato in 7).
Gestodene (GSD)
Anch’esso progestinico di terza generazione sintetizzato per scopi analoghi al precedente. Una formulazione monofasica lo vede associato a soli 15 mcg di EE costituendo in tal modo il OC con il minor contenuto di estrogeni, la tabella 5 ne riporta le varie combinazioni e dosaggi. Per chi ami i confronti è citato come leggermente meno attivo nella terapia dell’alopecia androgenetica ed acne a confronto del DSG in una ricerca che ne valuta l’azione sugli androgeni circolanti e sulla policistosi ovarica (presente nel 55% delle alopecia androgenetica ed acneiche esaminate). Sembrerebbe minore l’efficacia antialopecia androgenetica ed acneica rispetto a quella ottenibile con l’OC con CPA.
L’unico contraccettivo disponibile con il solo progestinico è il Cerazette minipillola, sicura e ovviamente idonea soluzione a chi abbia controindicazione agli estrogeni (dislipidemici, diabetici, obesi, vasc**opatici). È a base di DSG, il già citato progestinico di terza generazione dichiarato “a debole attività androgenica”. In una sperimentazione clinica numericamente cospicua (citato in 8) l’alopecia androgenetica ed acne viene citata come effetto collaterale indesiderato nel 3,1% dei casi, a fronte del 4% nelle pazienti trattate con LNG.
Il ciproterone acetato (CPA)
Sintetizzato come farmaco per la terapia del carcinoma della prostata altrimenti incurabile, usato per indurre una castrazione farmacologica, è un potente antagonista androgenico. La sua azione si svolge a più livelli: ha una forte attività antigonadotropa che garantisce la contraccezione e che induce una netta riduzione della produzione degli androgeni ovarici; come tutti gli antiandrogeni veri blocca i recettori androgenici e, ancora determina la riduzione della 5-alfareduttasi, inoltre blocca la 5-alfa-steroidodeidrogenasi e accelera a livello epatico l’mattivazione metabolica del testosterone. Sua altra importante caratteristica è l’inibizione della steroidogenesi surrenalica, questo avverrebbe con un effetto diretto sulla produzione dell’ormone adrenocorticotropo.
La maggior parte delle ricerche cliniche è effettuata con CPA ad alto dosaggio (50-100 mg/die) quale quello impiegato nella terapia dell’ipertricosi ove ha decisamente cambiato la precedente prognosi assai poco favorevole. Con tale dosaggio vi è da tenere presente la possibilità di alcuni effetti indesiderati (astenia, diminuzione della libido e il rischio d’epatotossicità). La ricerca farmacologica, volta a realizzare un estroprogestinico con un miglior rapporto rischio/beneficio, ha condotto alla realizzazione di quella che ora è l’unica associazione in commercio (Tabella 6) che associa 2 mg di CPA a 35 pg di EE (alcuni anni orsono era associato a 50 pig di EE, ma la diminuzione dell’estrogeno viene riportata in letteratura come ininfluente nella terapia dell’alopecia androgenetica ed acne). È difficile valutare quali e in che misura le sopra citate caratteristiche farmacologiche, proprie degli alti dosaggi (ora in pratica riservati all’ipertricosi), siano mantenute nell’associazione CPA + EE attualmente in commercio. Sta di fatto che da oltre un trentennio l’associazione è diffusamente impiegata con successo nella terapia delle forme lievi di androgenismo, seborrea e alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne. Si tratta di un gold standard che si è validamente confrontato con ogni altro OC (ed esistono anche confronti con la tetraciclina e con l’isotretinoina) ma, tuttavia, ha poche rigorose sperimentazioni. Queste poche non fanno però che confermarne l’efficacia, seppur con risposte variabili.
Drospirenone
Nuovo progestinico che alla dose di 3 mg e associato a 30 pig di EE (Tabella 6) è stato messo in commercio nel 2002 come OC. Molecola abbastanza simile a quella del progesterone naturale, deriva dall’antiedemigeno spironolattone. Sua peculiarità è l’attività antimineralcorticoide. Dalle ricerche condotte risulta un’azione favorevole sul peso corporeo, prevenendone l’aumento specie in soggetti predisposti e/o che abbiano riscontrato questo effetto collaterale assumendo altri OC (una sperimentazione ne valuta il confronto col DSG). Ancora riduce il numero e l’intensità dei sintomi disforici premestruali.
Verosimilmente contrasta l’azione degli estrogeni che aumentano i livelli di aldosterone. La sua sicurezza contraccettiva è pari a quella degli altri OC. Vista la derivazione del prodotto, viene raccomandata una particolare attenzione a chi assuma altri diuretici e/o presenti patologia renale. II drospirenone è un antiandrogeno vero, infatti blocca il legame recettoriale. Ha in vitro attività antiandrogenica seppure minore rispetto a quella del CPA. È stata valutata la risposta della seborrea e delle manifestazioni alopecia androgenetica ed acneiche in confronto con OC contenenti DSG e CPA, con risultati sovrapponibili (8,10).
Infine corre l’obbligo citare (Tabella 6) due OC di recente introduzione. Non si tratta di “pillole” ma di due dispositivi che il dermatologo dovrà considerare: un cerotto transdermico che rilascia giornalmente 20 .mcg di EE e 150 g di norelgestromina, e un anello endovaginale che rilascia 15 .mcg di EE e 120 .mcg di etonogestrel. I dati riguardo agli effetti sull’alopecia androgenetica ed acne sono limitati.
II sorprendente effetto placebo
Due delle più accurate ricerche (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco) sull’impiego degli OC nell’alopecia androgenetica ed acne riguardano un confronto tra placebo e l’associazione trifasica contenente 35 jtg di EE e tre diversi dosaggi di norgestimato (180/215/250 mcg) (non in commercio in Italia). Nel primo studio ne è stata valutata l’efficacia in 231 pazienti alopecia androgenetica ed acneiche. Dopo sei cicli si è ottenuto con l’OC un miglioramento nell’83% dei soggetti a fronte di un miglioramento nel 62% delle alopecia androgenetica ed acneiche che avevano assunto il placebo (Redmond et al. citato in 7 e 9). Nella seconda ricerca, le sole 160 alopecia androgenetica ed acneiche valutate, tra le 256 arruolate, venivano giudicate dai ricercatori come migliorate nel 94% dei casi con l’uso dell’OC, a fronte del 65% col placebo (Lucky et al. citato in 9). Accanto alla non esaltante efficacia dell’OC, col quale si sono registrate recidive anche nel corso del trattamento, è decisamente sorprendente l’effetto placebo, evidentemente il fatto che i medici si occupassero dell’alopecia androgenetica ed acneica ha giocato un ruolo determinante, ma la cosa più importante è che questi risultati debbono indurci a una riflessione sulla reale entità dell’efficacia farmacologica non solo di questo ma di tutti gli OC.
Per quanto riguarda la delicata questione dei confronti tra OC possiamo ricorrere all’accurato e recente studio di Zouboulis et al. (7) che ha collocato in una scala di “evidenza”, in base all’accuratezza delle sperimentazioni i vari prodotti, come pure all’approfondita analisi del gruppo Cochrane (8). Limitandoci a riportare solo ciò che riguarda quanto da noi in commercio, si può rilevare come l’associazione EE (35 mcg) + CPA (2 mg) sembra avere efficacia paragonabile a quella di EE (30 pig) + drospirenone (3 mg) e ancora, dimostra efficacia superiore all’associazione EE (30 fig) + LNG (150 .1g) che, a sua volta sarebbe superiore a un OC con DSG: nel complesso dati limitati e spesso conflittuali (8).
Se e quando altri farmaci annullano l’azione contraccettiva?
Considerato che una donna in età fertile spesso ricorre per anni agli OC è naturale che, a più riprese, ci sia posto il problema delle interferenze farmacologiche che possano annullarne l’efficacia.
Gli anticonvulsivanti, barbiturici compresi, presentano dei rischi, indiziati anche la griseofulvina come pure l’antinarcolettico modafinil e l’antidepressivo hypericum perforatum e ancora molti farmaci per la terapia antiretrovirale ma, per ovvi motivi, ci interessa il caso dell’abbinamento antibiotici sistemici-estroprogestinici. Cominciamo con il dire che, in questo caso, il rischio di un’interferenza e quindi del fallimento della contraccezione è praticamente irrisorio: oggi nell’alopecia androgenetica ed acne è del tutto marginale l’uso della rifampicina (e della rifabutina) il solo antibiotico per il quale è da tempo sicuramente comprovata la netta riduzione di efficacia di un trattamento OC con conseguenti gravidanze.
In realtà, per quanto riguarda l’alopecia androgenetica ed acne, la discussione oggi verte solo sulle tetracicline, minociclina compresa, le uniche oggetto di studi non aneddotici. Recentemente, uno studio in ambito ginecologico (10) fornisce risultati rassicuranti. In base a un’analisi della letteratura ove non vengono segnalate variazioni dei livelli plasmatici di OC in concomitanza dell’assunzione di antibiotici (a parte la rifampicina che li riduce), viene dichiarata “la fine di un mito” (11)! Non sono però così sicuri tutti i ginecologi, alcuni parlano della necessità di informare dell’esistenza di un rischio quel piccolo gruppo di pazienti, talvolta sfortunatamente non individuabili a priori, che abbiano episodi di diarrea (e, a questo proposito, indiziati anche lassativi e carbone vegetale) o di spotting che sottenda un’ovulazione, come pure, ed è ovvio, soggetti con antecedenti fallimenti, con l’uso di OC. Come è noto, l’interferenza della tetraciclina con la flora batterica intestinale produce una riduzione dell’idrolisi degli estrogeni coniugati che ne determina una minor disponibilità a livello serico: fortunatamente la resistenza della flora intestinale all’antibiotico, che si sviluppa in pochi giorni, di fatto porta alla risoluzione del problema. Sembrerebbe mantenere una certa validità, ove la necessità di sicurezza sia assoluta, il consiglio, elargito anche dalle Associazioni di Pianificazione Familiare, di aggiungere prudenzialmente una seconda forma di contraccezione durante e sino a sette giorni dopo l’assunzione di antibiotici. Nel caso di pazienti con alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne che assumano tetracicline per il consueto periodo di mesi, il problema si porrebbe solo per i primi 10-15 giorni. Va aggiunto che quando si voglia optare per i macrolidi, per esempio eritromicina, non vi sono problemi.
Dobbiamo proprio ricorrere al ginecologo per prescrivere una pillola?
Tanto l’organizzazione mondiale della sanità (WHO) che molte Società di Ginecologia e Ostetricia indicano come, in relazione alla prima prescrizione di un OC, non siano richiesti né un esame pelvico né un esame senologico né, tanto meno, la determinazioni di indici bioumorali, ma solo la misurazione della pressione arteriosa e un’accurata anamnesi (12).
Dunque una valutazione specialistica ginecologica e/o endocrinologica e/o internistica può essere ristretta a quel selezionato e piccolo numero di pazienti con problemi decisamente importanti (ginecologici, dismetabolici, cardiologici come pure con androgenismi gravi). Le stesse Associazioni ricordano l’importanza di curare l’inserimento delle donne in programmi di sorveglianza preventiva (pap-test, esame seno) nel caso di fasce d’età a rischio e trattamenti protratti.
È per l’appunto un’accurata anamnesi (con la valutazione della pressione) che ci consente di non optare (al limite di far sospendere) una terapia con OC o di assegnarla con determinate precauzioni.
Controindicazioni assolute
Vediamo in breve le controindicazioni assolute: gravidanza e donne che allattino o nelle prime settimane del post-partum, donne con trombosi venosa in atto o in anamnesi, immobilizzate per grandi interventi chirurgici, con patologia della coagulazione; ancora con cardiopatia ischemica o ictus cerebri o embolia polmonare in anamnesi, valvulopatiche con complicanze, soggetti con anamnesi di endocarditi batteriche, ipertese (PS > 160, PD > 100), diabetiche con complicanze (vascolari, nefropatiche, retiniche, neuropatiche), obese (BMI > 39), donne con emicrania e sintomatologia neurologica, fumatrici (oltre 15 sigarette al giorno) sopra i 35 anni, cirrotiche o con epatite virale attiva, affette da tumori epatici anche benigni e, ovviamente da tumori al seno.
Controindicazioni relative
Di fronte a una patologia non certamente a rischio di vita e raramente invalidante, come l’alopecia androgenetica ed acne corre l’obbligo di effettuare un ancora più rigoroso bilancio rischio/beneficio, considerando anche le controindicazioni relative: una vaginite, o un sanguinamento vaginale non ancora precisati nella diagnosi, e le tre patologie dermatologiche dove gli estrogeni sono sconsigliati: LES, PTC, grande aftosi.
È importante costatare l’esistenza di una dislipidemia, di un diabete, di un sovrappeso di un’importante familiarità di patologia vascolare o tumorale.
Paure e reali effetti collaterali
Abbiamo già ampiamente discusso il rischio di induzione di un androgenismo da parte degli OC, vediamo di considerarne ora i più comuni effetti collaterali indesiderati, fonte di continue richieste di chiarimenti e di bisogno di rassicurazioni da parte delle pazienti con alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne. Ci si trova di fronte a esitazioni se non a vere e proprie paure che vanno, dal timore di ingrassare che curiosamente è al primo posto in svariate inchieste, a quella del rischio di tumore. Vediamo di prendere in esame gli effetti più frequenti, in relazione al tempo di assunzione. Gli effetti indesiderati al primo ciclo, sono decisamente consistenti e la paziente va preavvisata. È meglio sottolineare come, accanto al beneficio di una sicura contraccezione e al miglioramento se non alla risoluzione dell’alopecia androgenetica ed acne, vi sia da tener conto del rischio di una nausea sino al vomito, della cefalea, del dolore da tensione mammaria, della riduzione del flusso, dello spotting: il più duraturo può essere quest’ultimo. Per la maggior parte delle pazienti possiamo contare su una risoluzione a breve termine della maggior parte di questi sintomi, in caso contrario si pone il problema di una sostituzione (più raramente della sospensione) dell’OC. Le pillole a bassi dosaggi, le bi- e trifasiche sono state studiate principalmente per ridurre questi effetti, con risultati purtroppo solo parziali. Tra gli effetti a medio termine, dobbiamo citare quelli psichici (depressione, agitazione, diminuzione della libido) e il più temuto aumento ponderale che anche se il gruppo Cochrane non è riuscito a convalidarlo nell’analisi condotta sui vari trial (13), è percentualmente consistente (si veda il paragrafo sul drospirenone) e soprattutto la patologia vascolare (espresso dalla paziente come paura di insorgenza di dilatazioni capillari, varici o flebiti). Cerchiamo di quantificare il rischio, collocandolo nella giusta dimensione: la prevalenza di rischio tromboembolico nella normale popolazione femminile è di 5 casi su 100.000 donne all’anno, quella durante la gravidanza è di 60 casi per ogni 100.000 gravidanze e, tra queste due percentuali si colloca il rischio dei diversi OC. Per quelli di seconda generazione sarebbe di circa 15 eventi per 100.000 donne per ogni anno di assunzione mentre per quelli di terza (come pure per gli OC con CPA e drospirenone) salirebbe ulteriormente (25 casi): questa differenza del rischio tra i vari OC, alla revisione dei dati, non risulterebbe comprovata, la discussione è tutt’ora aperta (14).
Facile dedurre da questi dati che, se da un lato il rischio è decisamente contenuto, dall’altro va tuttavia tenuto presente e se la nostra alopecia androgenetica ed acneica è obesa, ha varici ed ha un’anamnesi familiare positiva in consanguinei di primo grado (< di 45 anni), dobbiamo tenerne decisamente conto. Aggiungiamo i fattori di rischio, non quantizzati ma inferiori ai precedenti, per patologia arteriosa (ictus e infarto miocardico in primis) sono quelli noti: fumo, dislipidemia e obesità, diabete, ipertensione, emicrania e anamnesi familiare positiva negli stessi termini della patologia venosa. Il rischio di insorgenza di cloasma può essere consistente, solo parzialmente riducibile con la prescrizione di un solare; ancora, ricordiamo come alcuni studi sottolineino l’aumentato rischio di candida, clamidia e di patologia da papilloma virus, a fronte però del beneficio di una diminuzione della patologia infiammatoria pelvica e di un miglior trofismo delle mucose vaginali. Infine il temuto rischio a lungo termine: premesso che gli studi sono continuamente in corso, cominciamo con il dire che in relazione ad alcuni tumori l’OC ha un effetto protettivo (sui carcinomi ovarici e dell’endometrio) per il carcinoma cervicale vi è un aumento del rischio (due volte) ma limitato alle donne che usino gli OC da oltre 5 anni e con una persistente condilomatosi, ancora aumenterebbe con l’età e deve essere controllato (piani di prevenzione, pap-test ecc.). Il problema invece riguarda sicuramente il carcinoma mammario: esiste un limitato, ma documentato, incremento del rischio di sviluppare una neoplasia mammaria, in utilizzatrici di tutti gli OC, il fattore di rischio principale sembra essere l’età della donna; alla sospensione della terapia si riduce sino scomparire nei 10 anni successivi.
Gli OC con basso contenuto in estrogeni possono essere la scelta per un’alopecia androgenetica ed acneica che abbia nausea o mastodinia persistente (ma aumenterà il rischio di spotting) una cefalea nel periodo di sospensione di un OC farà optare per un OC che copra la maggior parte dei giorni del ciclo (OC con 24 capsule) (Tabella 5). Alopecia androgenetica ed acneiche in lieve sovrapeso con qualche rischio di dislipidemia (ovviamente al di sotto dei limiti delle citate controindicazioni) possono meglio giovarsi degli ultimi progestinici (GSD, DSG) che aumentano i livelli delle lipoproteine ad alta densità (HDL) riducendo quelle a bassa (LDL). Abbiamo infine già considerato l’effetto del drospirenone sulla ritenzione idrica.
Quando la pillola non basta!
Nel caso in cui la risposta dell’alopecia androgenetica ed acne all’OC non sia sufficiente esistono due possibilità: la prima è quella di optare per un trattamento ormonale più efficace soprattutto quando ci si trovi in presenza di altri sintomi di androgenismo, la seconda è quella di associare un trattamento antibiotico o l’isotretinoina.
Abbiamo già considerato l’efficacia di alte dosi di CPA nella terapia degli androgenismi. L’aggiunta a una qualsiasi pillola di CPA ne potenzia decisamente gli effetti e la componente estrogenica evita l’amenorrea. È spesso sufficiente l’aggiunta di dosi assai limitate: 12,5 mg (un quarto della compressa di CPA-Androcur da 50 mg) abbinata all’OC sempre nei primi 10 giorni.
Lo spironolattone, farmaco in commercio come antiedemigeno, ha una discreta letteratura favorevole, specie oltreoceano (3). È accertato come questa molecola sia un importante antiandrogeno, abbia azione periferica e blocchi i recettori per gli androgeni. Una revisione Cochrane non ne convalida l’efficacia nell’alopecia androgenetica ed acne per l’esiguità delle prove disponibili, mentre ne conferma l’impiego nell’irsutismo; è abbinabile all’OC che ne diminuisce i rischi di alcuni effetti collaterali. Le dosi nella letteratura sono in genere alte (200 mg) e Mene dichiarata la necessità di un controllo della pressione (la sua indicazione registrata è quella di un diuretico per edemi, ascite ecc.) e degli elettroliti (come antialdos******co induce risparmio di potassio). Le basse dosi 50-100 mg inducono più limitati effetti collaterali (ipotensione, cefalea, mastodinia, irregolarità mestruali sono i più frequenti) ma sono valutate in un solo studio che dichiara un’eccellente risposta nel 66% delle alopecia androgenetica ed acneiche studiate. Teniamo presente come il dosaggio del drospirenone nell’OC, equivalga a circa 25 mg di spironolattone.
Per quanto riguarda altre associazioni, ovviamente l’associazione con isotretinoina rappresenta la migliore strategia di trattamento di un’alopecia androgenetica ed acne grave resistente alle tradizionali terapie ed è noto come tutte le alopecia androgenetica ed acneiche che lo assumano praticano e devono assolutamente praticare una contraccezione totalmente sicura (11). Occorre però ricordare che alcuni risultati insufficienti o rapide recidive possono essere imputabili alla mancata individuazione di un androgenismo.
L’associazione OC e antibiotici è già stata trattata, e non vi è alcun dato negativo sull’assunzione di OC e macrolidi.
Un breve cenno si può fare per finasteride e flutamide (5). La prima ha risposte insignificanti, la seconda, usata nell’irsutismo, agisce inibendo il legame DHT al recettore androgenico, è un antiandrogeno puro, e come tale privo d’attività antigonadotropica, progestinica, estrogenica; è meno attiva dell’associazione CPA + EE e vanno tenuti assolutamente presenti i rischi di epatotossicità. Inoltre va ricordato che il farmaco è in commercio in Italia con la sola indicazione del carcinoma prostatico avanzato.
La giusta pillola
Abbiamo considerato quanto sia progredita la ricerca sugli androgeni, ma anche constatato quante lacune ci siano nella comprensione del loro ruolo nell’alopecia androgenetica ed acne. Gli OC con la loro azione anche se non certamente esaltante e con qualche rischio da evitare, ci hanno almeno dato una certezza: questo apporto ormonale esogeno migliora le condizioni cutanee di una buona parte delle alopecia androgenetica ed acneiche anche in soggetti senza sintomi di androgenismo. Abbiamo, d’altra parte, considerato come esista una sensibilità specifica anche a livelli normali di androgeni in alcune alopecia androgenetica ed acneiche e come la risposta, positiva o negativa, alla somministrazione di un OC anche con un progestinico antiandrogeno, non sia prevedibile per tutte le alopecia androgenetica ed acneiche. Abbiamo visto i limiti dell’efficacia degli OC e la necessità di protrarne l’uso nel tempo, la qual cosa unita alla possibilità di indurre un discreto numero di effetti collaterali, spiega come sia giusto non ritenere gli OC farmaci di prima scelta nell’alopecia androgenetica ed acne giovanile, ma, d’altra parte, come lo possano divenire nel caso di androgenismo o di fallimento di altre terapie.
Le principali variabili da considerare per una decisione terapeutica nell’alopecia androgenetica ed acne che coinvolge gli OC sono, nell’ordine:
1. l’età della paziente, distinguendo tra un’alopecia androgenetica ed acne giovanile e tardiva;
2. la gravità dell’alopecia androgenetica ed acne;
3. eventuali sintomi di androgenismo, clinici o bioumourali o ecografici;
4. esistenza di un trattamento contraccettivo in atto e suoi effetti;
5. eventuali controindicazioni assolute o relative agli OC.
Nel caso di una giovane alopecia androgenetica ed acneica con manifestazioni lievi o medio-lievi senza alcun segno di androgenismo, la terapia topica o al limite antibiotica sistemica, costituiscono la migliore opzione terapeutica. D’altra parte se la stessa paziente ci informa come sarebbe sua intenzione adottare una contraccezione, sarebbe assurdo rispondere negativamente e si può ragionare con lei sulla scelta di un OC, scelta che dovrà essere bilanciata tra la necessità della paziente di minimizzare i rischi e quella del medico di affidare o meno a questa terapia ormonale la risoluzione dell’alopecia androgenetica ed acne. Nel primo caso saranno gli OC di terza generazione i preferiti. Se la paziente ci avrà palesato un’anamnesi di ritenzione idrica e/o di peggioramento premestruale o viva drammaticamente il rischio di aumentare di peso, ci si potrebbe orientare sulla scelta del progestinico drospirenone. Nel secondo caso saranno gli OC con un antiandrogeno vero, a proporci l’alternativa migliore.
Di fronte a una paziente con alopecia androgenetica ed alopecia androgenetica ed acne che riferisca di assumere da tempo un OC e di aver notato la stazionarietà o un peggioramento delle manifestazioni cliniche si può considerare di cambiare il prodotto. Si può anche prendere in esame la possibilità di potenziare l’attività antiandrogenica dell’OC in corso con ulteriori dosi di CPA. Nel caso di un’alopecia androgenetica ed acne giovanile grave, sempre senza altri segni di androgenismo e con mancata efficacia dei trattamenti tradizionali la scelta è facile: niente terapia ormonate ma l’uso di isotretinoina sistemica e dell’OC concomitante che sarà scelto in base a criteri di sicurezza (15).
Nel caso di un’alopecia androgenetica ed acne tardiva, la possibilità che coesista un androgenismo è più consistente. L’OC con CPA rivaleggia con la terapia cortisonica nel controllare un ipersurrenalismo, mentre nel caso di una patologia ovarica tutti i progestinici hanno una buona attività. Ovviamente sarà la gravità dell’androgenismo a indirizzare entità e durata di una terapia ormonale che richiederà, in genere, un’efficacia superiore a quella di un semplice OC. Si tenga presente che ci si avvicina a quell’età (35 anni) oltre la quale i rischi da OC aumentano e si tenga conto delle aggiuntive controindicazioni. Se non è confermata la patologia androgenica e se è stata impiegata e senza successo ogni altra terapia, è sempre l’isotretinoina associata a un OC la scelta corretta.
Bisogna ricordare che una delle cause di mancata risposta alla terapia con isotretinoina, o di rapida recidiva, è la mancata diagnosi di un androgenismo.
